Nature：发现新冠病毒的致命弱点！奥密克戎已成强弩之末？
作为目前新冠大流行的头号元凶，奥密克戎毒株可以轻松突破既往感染和疫苗接种所构筑的免疫屏障，传播性大大增强。XBB 新亚型的高免疫逃逸能力更让大家对疫情走势充满了担忧。
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但传播力增强的同时，奥密克戎的致病力却出现了极大的衰减。青壮年感染后多以上呼吸道症状为主，只有少数人会出现肺炎症状。大多数的感染者在1~2周内即可恢复健康。
如果我们可以解析出奥密克戎毒株致病力减弱的密码，就可以顺利预测XBB等新亚型的毒性，甚至开发出更高效的抗病毒药物，从而提前结束这场大流行。
作为病毒传播的核心，刺突蛋白（S蛋白）是首先需要考虑的因素。以奥密克戎BA.1毒株为例，它与原始毒株相比有59处氨基酸突变，其中37处发生在S蛋白上，分别为30个点突变，6个缺失突变和1个片段插入突变。这当中，又有25处突变是奥密克戎独有的。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
大量研究已经证实，S蛋白突变会促进病毒免疫逃逸和传播力增强。但S蛋白突变是否会导致病毒的致病性和毒力变化，目前尚无定论。
如何确定S蛋白是否决定了奥密克戎的毒力呢？最近《Nature》刊文指出，美国波士顿大学的研究团队构建了一种新型毒株Omi-S，兼具了奥密克戎S蛋白和原始毒株骨架。
如果病毒致病性的强弱由S蛋白决定，那么，由于Omi-S的S蛋白来自于奥密克戎，其致病性也应该更接近奥密克戎，而不是原始毒株。相反，如果Omi-S的致病性与奥密克戎相去甚远，就说明病毒致病性的强弱与S蛋白的关系较小。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
研究人员将原始毒株、Omi-S、奥密克戎毒株分别感染细胞，24小时后检测感染细胞量，结果显示：原始毒株和Omi-S分别感染了89%和80%的细胞，而奥密克戎只感染了48%的细胞。并且，Omi-S产生的病毒滴度远远高于奥密克戎。
这似乎提示，Omi-S的致病性与奥密克戎不同，反而更接近原始毒株。接下来，动物实验进一步验证了这一点，原始毒株和Omi-S的小鼠致死率分别为100%和80%，而奥密克戎感染小鼠未出现死亡病例。
病理学结果表明，感染原始毒株和Omi-S的小鼠鼻甲均具有明显的细胞病变，而奥密克戎毒株感染的小鼠鼻甲没有出现显著的细胞损伤。这些结论都说明S蛋白突变并不是奥密克戎致病性降低的主要原因。幕后真凶肯定另有其人。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
其实，除S蛋白外，奥密克戎毒株的非结构蛋白3 (nsp3)、nsp4、nsp6和包膜蛋白等也有氨基酸突变。接下来，研究团队将目光放在了非结构蛋白（nsp）上。
他们将奥密克戎的nsp6进一步嵌合到Omi-S上，并将新毒株命名为Omi-S/nsp6。这次研究人员发现，加入nsp6后，重组病毒Omi-S/nsp6的复制能力大大降低，其感染动力学特征更接近于奥密克戎毒株。
动物实验则发现，相较于Omi-S，感染Omi-S/nsp6的小鼠病死率骤降。并且与奥密克戎相似的是，Omi-S/nsp6未导致明显的上皮细胞损伤。这说明，Omi-S/nsp6的致病性与奥密克戎更为接近。
doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
至此，我们可以得出结论：nsp6突变是奥密克戎致病性减弱的关键，而S蛋白突变对奥密克戎毒性的影响微乎其微。
不过，
nsp6突变并不是奥密克戎毒力下降的唯一因素。近日，来自中科院上海药研所的研究团队就指出，新冠病毒包膜蛋白的突变对病毒毒力同样具有重要影响。
包膜蛋白的突变大致可分为三类：一类与病毒致病性关联不大；一类会导致致病性增强，如P71L和P71S；另一类会导致病毒致病性下降，如T9I、S50G和S55F。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
在奥密克戎中，低毒性突变T9I频率最高达99.7%，S55F的频率也比之前的毒株上升了4倍。而高毒性突变P71L和P71S在奥密克戎中骤降至几乎消失。
在备受关注的XBB亚型中，低毒性突变T9I频率仍然超过90%。同时，XBB毒株还存在另一种新的高频突变T11A。值得庆幸的是，T11A也是一种低毒性突变，可以显著降低病毒的致病性。
doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
由此推测，XBB毒株虽然免疫逃逸能力很强，但其毒力会进一步降低，对人体的损伤可能更加局限。
XBB之后，新冠病毒的演变方向仍需持续关注。但从疫情三年来的变化可以推测，病毒演变的趋势仍将是毒力减弱和传播性扩大。对病毒致病机理的深入认识将助力我们早日结束这场疫情风波。
[1]Chen DY, et al. Spike and nsp6 are key determinants of SARS-CoV-2 Omicron BA.1 attenuation. Nature. 2023. doi: 10.1038/s41586-023-05697-2.
[2]Yi Wang, et al. Inspiration of SARS-CoV-2 envelope protein mutations on pathogenicity of Omicron XBB. bioRxiv. 2023. doi: https://doi.org/10.1101/2023.01.09.523338.
